【人物与科研】青岛大学李文军教授课题组：有机催化远程控制轴手性四取代联烯骨架的构建

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导语

手性四取代联烯骨架广泛存在于具有生物活性的天然产物以及功能材料中，也是有机合成中非常实用的合成骨架。因此，近年来化学家们开始致力于开发合成高光学纯度的手性四取代联烯的有效方法。然而，如何同时高效构建轴手性四取代联烯和邻位季碳立体中心仍然是一个挑战。近日，青岛大学药学院李文军教授课题组在这一方面取得了突破。在手性磷酸（CPA）的催化下，李文军教授课题组实现了噻唑酮和吖内酯与炔丙醇的不对称1,8-共轭加成（图1）。这一远程立体控制策略为手性四取代联烯骨架的构建提供了简单有效的方法。

（Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03801）

图1.远程立体控制构建手性四取代联烯骨架

（来源：Org. Lett.）

李文军教授课题组简介

李文军教授课题组成立于2015年，依托青岛大学药学院。课题组现有硕士研究生13人。研究方向包括：1）有机合成化学：开展高选择性、高效经济、环境友好的合成方法学研究；2）药物合成化学：运用有机催化的方法合成活性药物分子并进行活性研究；3）过程化学：手性药物及中间体、天然药物的合成新方法研究及其过程化学开发。

李文军教授简介

李文军，博士，青岛大学特聘教授，泰山学者青年专家，山东省优青。2006年本科毕业于郑州大学，2011年博士毕业于华东理工大学，2012年1月至2015年7月分别在新加坡国立大学和清华大学从事博士后研究，博士及博士后期间主要从事有机小分子催化领域的研究。2015年7月以高层次人才引进加盟青岛大学。目前是青岛大学药学院院长王克威教授团队的核心成员，青岛大学药学院“不对称催化与药物合成”团队负责人。迄今为止，已在国际著名杂志Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Commun., Green Chem., ACS Catal., Org. Lett.等发表SCI论文40余篇，其中以第一作者和通讯作者身份发表36篇，数篇被Angew. Chem. Int. Ed.和Synfacts作为亮点工作重点评述或作为封面文章重点介绍；已授权国家发明专利4项。目前作为项目负责人主持国家自然科学基金、山东省优秀青年基金和青岛大学特聘教授启动基金。

前沿科研成果

有机催化远程控制轴手性四取代联烯

骨架的构建

手性四取代联烯骨架因其在天然产物和功能材料中广泛存在而受到化学家们的关注，目前有关轴手性四取代联烯合成方法的报道还很有限。2017年，香港科技大学孙建伟教授课题组报道了手性磷酰胺催化炔丙醇构建手性四取代联烯骨架（Nat. Commun. 2017, 8, 567）。尽管如此，如何构建邻位含杂原子季碳立体中心的手性四取代联烯骨架仍存在若干挑战：1）考虑到炔丙醇作为联烯骨架的前体，合适的手性催化剂对于反应选择性的控制是至关重要的；2）该反应需要远程区域控制和立体控制，这是一种尚处于起步阶段的不对称1,8-共轭加成反应；3）杂原子的存在可以带来新的合成和生物学价值，但其强配位性和吸附性问题有待解决。李文军教授课题组基于之前对醌类化合物不对称远程控制催化反应的研究，开始对构建邻位含杂原子季碳立体中心的手性四取代联烯骨架进行研究（图2）。

图2. 不对称催化构建邻位含杂原子季碳立体中心的手性四取代联烯骨架

（来源：Org. Lett.）

首先，作者以炔丙醇1a和噻唑酮2为模板底物对反应条件以及取代基的位阻效应进行了优化（图3）。结果显示，以手性磷酸CPA-5（1 mol %）为催化剂，三氟甲苯为溶剂，1a和2d在室温条件下反应48小时，产物3ad的收率达到89%，并且立体选择性优异（>20:1 dr，97% ee）。在获得最优反应条件后，作者对炔丙醇1和噻唑酮2进行了底物拓展（图4），发现芳环上取代基（R¹、R²和Ar）的电子性质和位置对反应效率和立体选择性几乎没有影响，并且反应同样适用于芳杂环基团。噻唑酮上不同空间位阻的R取代基也能顺利地参与不对称1,8-共轭加成。此外，作者通过产物3ai的X射线单晶衍射明确了产物的绝对构型。总而言之，研究结果表明手性磷酸催化剂CPA-5介导的不对称1,8-共轭加成不仅构建了轴手性四取代联烯骨架，而且同时构建了相邻的含硫季碳立体中心。

图3. 反应条件优化1

（来源：Org. Lett.）

图4. 底物范围拓展

（来源：Org. Lett.）

受到上述研究工作的鼓舞，作者将亲核试剂的范围扩展到吖内酯，通过模型反应的建立和条件的筛选，获得最优的反应条件（图5），并进一步对底物适用性进行考察。在最优条件下，各种取代炔丙醇1和吖内酯4都可以很好地兼容，芳环上取代基（R¹、R²和R⁴）的电子性质和位置对反应效率和立体选择性几乎没有影响，并且吖内酯的R³取代基还可以换成甲基和苄基。以上底物均可以较好的收率和立体选择性得到目标产物，所得产物中含有相邻的轴手性四取代联烯和含氮季碳立体中心。产物5gd的绝对构型经X射线单晶衍射得到确定。

图5. 反应条件优化2

（来源：Org. Lett.）

为了证明反应的实用性（图6），作者还进行了克级制备。1.50 mmol的1a分别和1.80 mmol的2d、4a反应，均可以较高收率和立体选择性得到目标化合物。此外，作者还对产物5aa进行衍生化。5aa在K₂CO₃介导下可以很好地进行开环反应，以89%的收率获得了具有轴手性四取代联烯骨架的非天然对映体α,α-二取代的α-氨基酸酯6aa，并且产物的非对映选择性和对映选择性没有受到影响（90% ee，>20:1 dr）。

图6. 克级反应及产物的应用

（来源：Org. Lett.）

最后，为了确认反应的活化模式，作者还进行了控制实验并提出了可能的反应机理（图7）。实验数据表明，在酸性条件下炔丙醇1a可以平稳地转化为对亚甲基醌化合物（p-QM），该中间体能通过纯化得到，从而进一步在标准条件下分别与2d、4a反应得到相应的产物3ad、5aa，并且具有与模板反应相近的收率和相同的ee值、dr值。基于上述实验结果和相关的报道，作者提出了可能的反应机理。如图7D所示，炔丙醇在手性磷酸作用下生成对亚甲基醌中间体，进而与亲核试剂（2或4）发生不对称1,8-共轭加成反应得到目标产物，反应的区域选择性和立体选择性由手性磷酸催化剂控制。

图7. 控制实验和反应可能的机理

（来源：Org. Lett.）

总之，作者建立了手性磷酸远程控制的噻唑酮和吖内酯分别与炔丙醇的不对称1,8-共轭加成反应体系。这一合成策略以外消旋炔丙醇作为起始原料，而且还以优异的远程立体控制构建相邻的轴手性四取代联烯和含杂原子季碳立体中心，为手性四取代联烯类化合物的合成提供了新的思路。

该研究成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03801）上，青岛大学药学院硕士研究生张培、黄秋红为文章的共同第一作者，青岛大学李文军教授、南方科技大学李鹏飞教授及青岛大学李荣仕教授为文章的共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、山东省自然科学基金的资助。

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